Комбоглиза 5 500

Комбоглиза XR табл. п/пл.об. 5мг/500мг №28



Инструкция

КОМБОГЛИЗА XR (KOMBOGLYZE XR)

AstraZeneca A10B D10

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. п/плен. оболочкой 2,5 мг + 1000 мг блистер, № 28

№ UA/12952/01/01 от 07.06.2013 до 07.06.2018

Оглавление:

табл. п/плен. оболочкой 5 мг + 500 мг блистер, № 28

№ UA/12952/01/02 от 07.06.2013 до 07.06.2018



табл. п/плен. оболочкой 5 мг + 1000 мг блистер, № 28

№ UA/12952/01/03 от 07.06.2013 до 07.06.2018

У пациентов с сахарным диабетом ІІ типа применение саксаглиптина подавляет активность фермента ДПП-4 на период в 24 ч. После приема нагрузки глюкозой или приема пищи подавление ДПП-4 приводило к повышению циркулирующих уровней активных ГПП-1 и GIP в 2–3 раза, снижению концентрации глюкагона и увеличению глюкозозависимой секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Повышение уровня инсулина и снижение уровня глюкагона были связаны с более низкой концентрацией глюкозы натощак и уменьшенной экскурсией глюкозы после приема нагрузки глюкозой или приема пищи. Лечение саксаглиптином в дозе 5 мг и метформином замедленного высвобождения при приеме 1 раз в сутки вечером, во время еды, в течение 4 нед приводило к существенному снижению общей концентрации глюкозы в течение интервала между приемами дозы продолжительностью 24 ч при сравнении с плацебо плюс метформин замедленного высвобождения. Наблюдалось значительное снижение концентрации глюкозы через 2 ч после еды и двухдневного среднего уровня глюкозы натощак.

Применение саксаглиптина не было связано с клинически значимым удлинением интервала Q–Tc или повышением ЧСС при дозе до 40 мг/сут (в 8 раз выше максимальной рекомендованной дозы у человека).

Препарат Комбоглиза XR является биоэквивалентным одновременному применению соответствующих доз саксаглиптина и метформина гидрохлорида в форме отдельных таблеток.



Фармакокинетика саксаглиптина и его активного метаболита, 5-гидрокси-саксаглиптина, была подобной у здоровых добровольцев и у лиц с сахарным диабетом ІІ типа. В случае повторного приема любой дозы 1 раз в сутки аккумуляции ни саксаглиптина, ни его активного метаболита, которую можно было бы определить, не наблюдалось. Клиренс саксаглиптина и его активного метаболита не зависел от дозы и времени в течение 14 дней приема саксаглиптина 1 раз в сутки в дозе от 2,5 до 400 мг.

Медиана периода достижения Cmax метформина замедленного высвобождения состав Комбоглиза XR табл. п/пл.об. 5мг/500мг №28ляет 7 ч. Степень всасывания метформина из таблетки метформина замедленного высвобождения повышается почти на 50% при приеме с пищей. После повторного приема метформина замедленного высвобождения метформин не накапливается в плазме крови. Метформин выводится в неизмененном виде с мочой, но не подвергается метаболизму в печени.

Медиана времени до достижения максимальной концентрации (Tmax) после приема 5 мг 1 раз в сутки равнялась 2 ч для саксаглиптина и 4 ч — для его активного метаболита. Саксаглиптин можно применять как с пищей, так и без нее.

После однократного приема внутрь метформина замедленного высвобождения медиана достижения Cmax равна 7 ч и имеет диапазон от 4 до 8 ч.

Степень всасывания метформина (измеренная с помощью AUC) из метформина замедленного высвобождения в таблетках повышается почти на 50% при приеме с пищей, воздействия пищи на Cmax и Тmax метформина не наблюдалось. Пища как с высоким, так и с низким содержанием жиров оказывает одинаковое влияние на фармакокинетику метформина замедленного высвобождения.



Связывание саксаглиптина и его активного метаболита с белками плазмы крови in vitro незначительно, поэтому изменение уровня белка в крови при различных заболеваниях (например при нарушении функции почек или печени) не должно влиять на распределение саксаглиптина.

Исследования распределения метформина замедленного высвобождения не проводились. Метформин незначительно связывается с белками плазмы крови, в отличие от сульфонилмочевины, степень связывания с белками которой состав Комбоглиза XR табл. п/пл.об. 5мг/500мг №28ляет >90%. Метформин проникает в эритроциты и, очень вероятно, что этот процесс усиливается со временем.

Метаболизм саксаглиптина опосредуется главным образом цитохромом Р450 3А4/5 (CYP 3A4/5). Главным метаболитом саксаглиптина является также ингибитор ДПП-4, сила действия почти в 2 раза меньше таковой саксаглиптина. Итак, сильнодействующие ингибиторы и индукторы CYP 3A4/5 влияют на фармакокинетику саксаглиптина и его активного метаболита.

Исследования метаболизма метформина замедленного высвобождения в таблетках не проводились.

Саксаглиптин выделяется как почками, так и печенью. После однократного приема внутрь саксаглиптина в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средний конечный Т½ из плазмы крови саксаглиптина и его активного метаболита состав Комбоглиза XR табл. п/пл.об. 5мг/500мг №28ляет 2,5 и 3,1 ч соответственно.



Основным путем выведения метформина является канальцевая секреция. После перорального применения 90% всосавшегося вещества выделяется почками в течение первых 24 ч, при этом Т½ из плазмы крови состав Комбоглиза XR табл. п/пл.об. 5мг/500мг №28ляет около 6,2 ч. Т½ из крови состав Комбоглиза XR табл. п/пл.об. 5мг/500мг №28ляет примерно 17,6 ч.

Нарушение функции почек. Препарат Комбоглиза XR не следует применять пациентам с нарушением функции почек.

Саксаглиптин. Коррекции дозы пациентам с легким нарушением функции почек не требуется.

Метформина гидрохлорид. У пациентов с нарушением функции почек (на основе измеренного клиренса креатинина) Т½ метформина из плазмы крови и крови удлиняется, а почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина.

Нарушение функции печени



Саксаглиптин. Пациентам с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется.

Метформина гидрохлорид. Исследования фармакокинетики метформина у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Поскольку нарушение функции печени связано с несколькими случаями лактацидоза, следует избегать назначения препарата Комбоглиза XR пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.

Индекс массы тела

Саксаглиптин. Не рекомендуется корригировать дозу на основе индекса массы тела.

Саксаглиптин. Не рекомендуется корригировать дозу в зависимости от пола.

Метформина гидрохлорид. В исследованиях у пациентов с диабетом ІІ типа гипогликемический эффект метформина был сопоставим у женщин и у мужчин.

Пациенты пожилого возраста

Саксаглиптин. Не рекомендуется корригировать дозу на основе только возраста.

Метформина гидрохлорид. Препарат Комбоглиза XR не назначают пациентам в возрасте старше 80 лет, если только анализ клиренса креатинина подтвердил отсутствие снижения функции почек.

Пациенты детского возраста



Саксаглиптин. Исследования фармакокинетики саксаглиптина у пациентов детского возраста не проводились.

Метформина гидрохлорид. После однократного приема внутрь метформина в дозе 500 мг (в форме таблеток) с пищей среднее геометрическое значение Cmax и AUC метформина отличалось на <5% у детей с диабетом ІІ типа (12–16 лет) и здоровых взрослых, подобранными по полу и массе тела (в возрасте 20–45 лет). Функция почек была нормальной у всех категорий пациентов.

Расовая и этническая принадлежность

Саксаглиптин. Не требуется корригировать дозу в зависимости от расовой принадлежности.

Метформина гидрохлорид. Исследования фармакокинетических показателей метформина в зависимости от расы не проводились.



как дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых больных с сахарным диабетом ІІ типа, если подходит лечение саксаглиптином и метформином.

при антигипергликемический терапии дозу Комбоглиза XR следует назначать в индивидуальном порядке в зависимости от текущего режима лечения пациента, эффективности и переносимости, при этом она не должна превышать максимальную рекомендованную дозу саксаглиптина 5 мг, метформина замедленного высвобождения 2000 мг. Как правило, препарат Комбоглиза XR следует применять 1 раз в сутки, вечером, во время еды, постепенно повышая дозу для уменьшения выраженности побочных эффектов со стороны ЖКТ, связанных с приемом метформина. Если терапия комбинированным препаратом, который содержит саксаглиптин и метформин, считается уместной, рекомендуемая доза саксаглиптина состав Комбоглиза XR табл. п/пл.об. 5мг/500мг №28ляет 2,5 или 5 мг 1 раз в сутки. Рекомендованная начальная доза метформина гидрохлорида замедленного высвобождения состав Комбоглиза XR табл. п/пл.об. 5мг/500мг №28ляет 500 мг 1 раз в сутки, которую можно титровать до 2000 мг 1 раз в сутки. Максимальная доза Комбоглиза XR — саксаглиптина 5 мг/метформина замедленного высвобождения 2000 мг, которую применяют как 2 таблетки по 2,5 мг/1000 мг 1 раз в сутки. Не проводилось специальных исследований по изучению безопасности и эффективности препарата Комбоглиза XR у пациентов, ранее получавших терапию другими антигипергликемическими средствами, а затем были переведены на прием Комбоглиза XR. Любые изменения в терапии у больных сахарным диабетом ІІ типа требуется проводить осторожно и под постоянным наблюдением, поскольку могут иметь место изменения гликемического контроля.

Таблетки Комбоглиза XR следует глотать целыми, не раздавливая их, не ломая и не разжевывая. Иногда неактивные компоненты препарата Комбоглиза XR в кале могут иметь вид мягкой влажной массы, напоминающей оригинальную таблетку.

Сильные ингибиторы CYP 3A4/5

При одновременном применении с сильными ингибиторами цитохрома Р450 3A4/5 CYP 3A4/5 (например кетоконазол, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и телитромицин) доза саксаглиптина состав Комбоглиза XR табл. п/пл.об. 5мг/500мг №28ляет 2,5 мг 1 раз в сутки.



препарат не следует применять для лечения больных сахарным диабетом І типа или с диабетическим кетоацидозом, поскольку препарат не будет эффективным при таких состояниях. Препарат не исследовался в комбинации с инсулином.

Заболевания почек или нарушение функции почек (например, о чем свидетельствует уровень креатинина в плазме крови ≥1,5 мг/дл у мужчин, ≥1,4 мг/дл — у женщин или отклонения в показателях клиренса креатинина), которые также могут развиваться в результате таких заболеваний, как кардиоваскулярный коллапс (шок), острый инфаркт миокарда и септицемия. Препарат не следует применять у пациентов с известной гиперчувствительностью к саксаглиптину или метформина гидрохлориду.

Острый или хронический метаболический ацидоз, в том числе диабетический кетоацидоз с комой или без. При диабетическом кетоацидозе следует применять инсулин.

Необходимо временно отменять препарат Комбоглиза XR пациентам, которым проводят радиологические обследования, предусматривающие внутрисосудистое введение йодосодержащих контрастных веществ, поскольку применение подобных средств может привести к острому ухудшению функции почек.

монотерапия и дополнительная комбинированная терапия



Саксаглиптин. Наиболее частыми побочными эффектами (о развитии которых сообщалось по меньшей мере у 2 пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг, или по меньшей мере у 2 пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 5 мг), связанными с досрочной отменой терапии, были лимфопения (0,1 и 0,5% против 0% соответственно), сыпь (0,2 и 0,3% против 0,3%), повышенный уровень креатинина в крови (0,3 и 0% против 0%) и повышенный уровень КФК в крови (0,1 и 0,2% против 0%).

У пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг, головная боль (6,5%) была единственной побочной реакцией, сообщаемой с частотой ≥5% и гораздо чаще, чем у лиц, получавших плацебо.

Побочные реакции, о развитии которых сообщалось у ≥2% пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг или саксаглиптин в дозе 5 мг, и на ≥1% чаще по сравнению с плацебо, включали синусит (2,9 и 2,6% против 1,6% соответственно), боль в животе (2,4 и 1,7% против 0,5%), гастроэнтерит (1,9 и 2,3% против 0,9%) и рвоту (2,2 и 2,3% против 1,3%).

Частота переломов состав Комбоглиза XR табл. п/пл.об. 5мг/500мг №28ила 1 и 0,6 на 100 пациенто-лет соответственно для саксаглиптина (объединенный анализ доз 2,5; 5 и 10 мг) и плацебо. Частота переломов у пациентов, получавших саксаглиптин, со временем не повышалась. Причинная связь не была установлена, а доклинические исследования не продемонстрировали негативного влияния саксаглиптина на кости.

Такое явление, как тромбоцитопения, что согласуется с диагнозом «идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура», наблюдалось в ходе программы клинических исследований. Связь этого явления с саксаглиптином неизвестна.



Побочные реакции, связанные с саксаглиптином, применявшимся с метформином. у лиц с сахарным диабетом ІІ типа, ранее не получавших лечения

Саксаглиптин. У пациентов, получавших комбинированную терапию саксаглиптином и метформином как дополнительную или как начальную комбинированную терапию, диарея была единственным явлением со стороны ЖКТ, которое отмечали у ≥5% пациентов в каждой группе лечения. Частота появления диареи равнялась 9,9; 5,8 и 11,2% в группе, получавшей саксаглиптин в дозе 2,5; 5 мг и в группе плацебо соответственно в ходе исследования с добавлением саксаглиптина к метформину. Частота состав Комбоглиза XR табл. п/пл.об. 5мг/500мг №28ляла 6,9 и 7,3% в группах, получавших саксаглиптин в дозе 5 мг плюс метформин и монотерапии метформином в исследовании начальной комбинированной терапии с применением метформина.

Саксаглиптин. Информация о побочной реакции «гипогликемия» базировалась на всех отчетах о гипогликемии. Одновременное измерение уровня глюкозы не было необходимым. Частота сообщений о гипогликемии состав Комбоглиза XR табл. п/пл.об. 5мг/500мг №28ляла 3,4% у пациентов без опыта лечения, которым был назначен саксаглиптин в дозе 5 мг плюс метформин, и 4,0% — у пациентов, получавших монотерапию метформином.

Реакции повышенной чувствительности

Саксаглиптин. О таких побочных реакциях, как крапивница и отек лица, сообщалось у 1,5; 1,5 и 0,4% пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг, саксаглиптин в дозе 5 мг и плацебо соответственно. Ни одному из пациентов с такой реакцией госпитализация не потребовалась, и ни о какой не сообщалось как об угрожающей жизни.



Основные показатели состояния организма

Саксаглиптин. У пациентов, получавших монотерапию саксаглиптином или комбинированную терапию с метформином, клинически значимых изменений в показателях состояния организма не наблюдалось.

Метформина гидрохлорид. Наиболее частыми побочными реакциями, имевшими место в исследованиях, о развитии которых сообщалось у ≥5% пациентов, получавших лечение метформина гидрохлоридом замедленного высвобождения, и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо, были диарея и тошнота/рвота.

Лабораторные анализы. Абсолютное количество лимфоцитов

Саксаглиптин. В клинических исследованиях частота отклонений лабораторных показателей от нормы была подобной у пациентов, принимавших саксаглиптин в дозе 5 мг, и тех, кто принимал плацебо. Отмечалось небольшое уменьшение абсолютного количества лимфоцитов. В анализе совокупных данных пяти плацебо-контролируемых клинических исследований отмечалось уменьшение абсолютного количества лимфоцитов примерно на 100 клеток/мкл от начального среднего значения в 2200 клеток/мкл по сравнению с группой плацебо. Среднее абсолютное количество лимфоцитов оставалось стабильным и не выходило за пределы нормы при ежедневном применении в течение до 102 нед. Уменьшение количества лимфоцитов не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Клиническая значимость такого уменьшения количества лимфоцитов по сравнению с группой плацебо неизвестна.



Саксаглиптин. Саксаглиптин не продемонстрировал клинически значимого или устойчивого влияния на количество тромбоцитов.

Уровни витамина В 12

Метформина гидрохлорид. Снижение уровней витамина В12 в плазме крови без клинических проявлений наблюдалось у ≈7% пациентов.

Лактацидоз — это редкое, но серьезное метаболическое осложнение, которое может развиться в результате накопления метформина во время лечения препаратом Комбоглиза XR; летальность при лактацидозе состав Комбоглиза XR табл. п/пл.об. 5мг/500мг №28ляет 50%. Лактацидоз может также развиваться в связи с некоторыми патофизиологическими состояниями, включая сахарный диабет, и на фоне выраженной гипоперфузии тканей и гипоксемии. Лактацидоз характеризуется повышением уровней лактата в крови (>5 ммоль/л), снижением рН, нарушением электролитного состав Комбоглиза XR табл. п/пл.об. 5мг/500мг №28а вместе с увеличением анионного интервала и повышением соотношения лактат/пируват. Если причиной развития лактацидоза является метформин, уровень метформина в плазме крови, как правило, состав Комбоглиза XR табл. п/пл.об. 5мг/500мг №28ляет >5 мкг/мл. Сообщаемая частота развития лактацидоз у пациентов, получающих метформина гидрохлорид, очень низкая. В сообщенных случаях лактацидоз выявляли, главным образом, у пациентов с диабетом и выраженным нарушением функции почек, в том числе с врожденным заболеванием почек и с гипоперфузией почек, часто на фоне многих сопутствующих проблем медицинского/хирургического характера и применения нескольких сочетанных препаратов. Риск развития лактацидоза повышенный у лиц с застойной сердечной недостаточностью, требующей медикаментозного лечения, в частности у пациентов с нестабильной или острой застойной сердечной недостаточностью с возможностью появления гипоперфузии и гипоксемии. Риск развития лактацидоза увеличивается с повышением степени нарушения функции почек и с возрастом пациента. Следовательно, риск развития лактацидоза может быть существенно уменьшен путем регулярного мониторинга функции почек у пациентов, применяющих метформин, и путем применения метформина в минимальной эффективной дозе. В частности, при лечении пациентов пожилого возраста необходимо внимательно контролировать функцию почек. Не следует начинать терапию метформином у лиц в возрасте старше 80 лет, если только определение клиренса креатинина продемонстрировало отсутствие нарушения функции почек, поскольку такие пациенты более склонны к развитию лактацидоза. Кроме того, при наличии любого состояния, связанного с развитием гипоксемии, дегидратации или сепсиса, метформин следует срочно отменить. Поскольку нарушение функции печени может существенно ограничить способность выводить лактат, следует избегать назначения метформина пациентам с заболеванием печени, что подтверждается клиническими или лабораторными данными. Пациентов следует предупредить об опасности чрезмерного употребления алкогольных напитков при применении метформина, поскольку алкоголь усиливает влияние метформина гидрохлорида на метаболизм лактата. Кроме того, метформин необходимо временно отменить перед обследованием с внутрисосудистым введением радиоконтрастных веществ и хирургическим вмешательством. Часто начало развития лактацидоза незаметно и сопровождается только неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, респираторный дистресс, усиление сонливости и неспецифический абдоминальный дистресс. При более выраженном ацидозе возможны гипотермия, артериальная гипотензия и стойкая брадиаритмия. Пациент и врач должны помнить о важности таких симптомов, а пациента следует предупредить о необходимости немедленного сообщения врачу в случае их развития. Метформин необходимо отменить до выяснения ситуации. Для этого можно определить уровень электролитов в плазме крови, уровень кетонов, глюкозы в крови и при наличии показаний — значение рН крови, уровни лактата и даже уровень метформина в крови. При стабилизации состояния пациента на фоне приема метформина в любой дозе связь симптомов со стороны ЖКТ с приемом препарата, которые часто развиваются в начале терапии, маловероятна. Позднее развитие желудочно-кишечных симптомов может быть связано с лактацидозом или другим серьезным заболеванием.

Уровни лактата натощак в плазме венозной крови выше верхней границы нормы, но <5 ммоль/л у пациентов, принимающих метформин, не обязательно указывают на угрозу развития лактацидоза и могут объясняться другими механизмами, такими как недостаточно контролируемый диабет или ожирение, чрезмерная физическая активность или технические проблемы при обработке образцов.



Лактацидоз следует подозревать у каждого пациента с диабетом при наличии метаболического ацидоза без признаков кетоацидоза (кетонурия и кетонемия).

Лактацидоз — это неотложное состояние, при котором лечение проводят в условиях стационара. Пациенту с лактацидозом, который принимает метформин, препарат немедленно отменяют и назначают общие поддерживающие мероприятия. Метформина гидрохлорид подвергается диализу (с клиренсом до 170 мл/мин при хороших гемодинамических показателях), поэтому для лечения при ацидозе и выведения накопленного метформина рекомендовано немедленное проведение гемодиализа. Такие меры часто приводят к быстрой регрессии симптомов и выздоровлению.

Нарушение функции печени. Поскольку нарушение функции печени было связано с несколькими случаями лактацидоза, следует избегать назначения препарата Комбоглиза XR пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.

Оценка функции почек. Пациенты с уровнем креатинина в плазме крови, превышающим верхнюю границу нормы для их возраста, не должны получать препарат Комбоглиза XR. У лиц пожилого возраста препарат Комбоглиза XR следует внимательно титровать до установления минимальной дозы для достаточного гликемического эффекта, поскольку с возрастом функция почек ухудшается. У пациентов пожилого возраста, в частности старше 80 лет, функцию почек следует регулярно контролировать, и в целом препарат Комбоглиза XR необходимо титровать до максимальной дозы метформина, который входит в состав Комбоглиза XR табл. п/пл.об. 5мг/500мг №28 препарата.

До начала терапии препаратом Комбоглиза XR, а затем по меньшей мере 1 раз в год необходимо контролировать функцию почек и проводить в обычном порядке. Оценку функции почек у пациентов, у которых прогнозируется развитие почечной дисфункции, следует выполнять чаще, и отменить прием препарата Комбоглиза XR при наличии доказательств почечной недостаточности.



Уровень витамина В12. У ≈7% пациентов наблюдалось снижение уровня витамина В12 до субнормального уровня в плазме крови, который ранее отвечал норме, без клинических проявлений. Подобное снижение, возможно, по причине влияния на всасывание витамина В12 из комплекса внутреннего фактора-В12, очень редко связано с анемией и быстро регрессирует после отмены метформина или назначения добавок, содержащих витамин В12. Пациентам, применяющим препарат Комбоглиза XR, рекомендуется ежегодно проводить общий клинический анализ крови, а любые отклонения требуют соответствующим образом выяснения и лечения.

Некоторые люди (с недостаточным потреблением или всасыванием витамина В12 или кальция) склонны к снижению уровня витамина В12 ниже нормы. Этим пациентам необходимо проводить стандартный анализ уровня витамина В12 в плазме крови с интервалом 2–3 года.

Употребление алкоголя. Алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата. Пациентов следует предупредить об опасности чрезмерного употребления алкогольных напитков (как в редких случаях, так и постоянно) при применении препарата Комбоглиза XR.

Хирургические вмешательства. Применение препарата Комбоглиза XR следует временно прекратить на период проведения хирургического вмешательства (кроме незначительных вмешательств, не связанных с ограничением приема пищи или жидкости) и не применять до тех пор, пока пациент не сможет принимать пищу перорально, а функция почек не будет определена как нормальная.

Изменение клинического статуса пациентов с ранее контролируемым диабетом ІІ типа. Пациент с диабетом ІІ типа, который ранее хорошо поддавался контролю при применении препарата Комбоглиза XR, у которого возникают отклонения показателей лабораторных анализов или клинические заболевания (особенно неопределенные или нечетко определенные заболевания), должен быть быстро оценен на наличие кетоацидоза или лактацидоза. Оценивание должно включать определение уровня в плазме крови электролитов и кетонов, глюкозы, и при наличии показаний — значение рН крови, уровни лактата, пирувата и метформина. При наличии любой формы ацидоза прием препарата Комбоглиза XR немедленно прекращают и назначают соответствующие корригирующие меры.



Применение с препаратами, которые вызывают гипогликемию

Саксаглиптин. Стимуляторы секреции инсулина, такие как сульфонилмочевина, приводят к гипогликемии. Следовательно, при применении в комбинации с саксаглиптином для снижения риска развития гипогликемии может потребоваться снижение дозы стимулятора секреции инсулина.

Метформина гидрохлорид. Гипогликемия не развивается у пациентов, получающих монотерапию метформином при обычных условиях применения, но возможна при потреблении недостаточно калорийной пищи, когда интенсивные физические нагрузки не компенсируются калорийными добавками, или на фоне сочетанного применения других препаратов, снижающих уровень глюкозы (таких как сульфонилмочевина и инсулин), или этилового спирта. Особенно чувствительны к гипогликемическому влиянию лица пожилого возраста и ослабленные пациенты, те, которые плохо питаются, с недостаточностью надпочечников или гипофиза, с алкогольной интоксикацией. У лиц пожилого возраста и у пациентов, применяющих блокаторы бета-адренорецепторов, гипогликемию может быть сложно распознать.

Сопутствующие препараты, влияющие на функцию почек или фармакокинетику метформина

Сопутствующие препараты, которые могут негативно повлиять на функцию почек или привести к выраженным гемодинамическим изменениям, или же повлиять на фармакокинетику метформина, такие как катионные препараты, которые выводятся путем почечной канальцевой секреции, следует применять с осторожностью.



Радиологические обследования, предусматривающие внутрисосудистое введение йодосодержащих контрастных веществ

Исследования с внутрисосудистым введением йодосодержащих контрастных веществ могут приводить к острому ухудшению функции почек и были связаны с лактацидозом у пациентов, получавших метформин. Итак, пациентам, которым запланировано проведение подобного обследования, препарат Комбоглиза XR следует временно отменить на период проведения процедуры или до нее, а также в течение 48 ч после процедуры. Прием препарата начинают снова только после повторной оценки функции почек и подтверждения того, что она соответствует норме.

С лактацидозом связаны кардиоваскулярный коллапс (шок) по какой-либо причине, острая застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие заболевания, которые характеризуются развитием гипоксемии и могут также привести к преренальной азотемии. При появлении этих заболеваний у пациентов, получающих Комбоглизу XR, препарат следует срочно отменить.

Потеря контроля уровня глюкозы в крови

Если пациент, состояние которого было стабилизировано на любом диабетическом режиме, испытывает такое состояние, как лихорадка, травма, инфекционное заболевание или хирургическое вмешательство, возможна временная потеря гликемического контроля. В таких случаях могут потребоваться отмена препарата Комбоглиза XR и временное введение инсулина. Прием препарата Комбоглиза XR можно начинать снова после регресса острого приступа.



Влияние на сосуды

Клинические исследования, которые предоставили убедительные доказательства снижения риска развития макрососудистых заболеваний при применении препарата Комбоглиза XR или любых других противодиабетических средств, не проводились.

Применение у лиц пожилого возраста

Поскольку саксаглиптин и метформин выделяются частично почками и очень часто у лиц пожилого возраста функция почек снижается, препарат Комбоглиза XR следует с осторожностью назначать пациентам старшего возраста.

Саксаглиптин. Клинических различий в реакции между старшими и молодыми пациентами не выявлено, но нельзя исключить большую чувствительность некоторых пациентов старшего возраста.



Метформина гидрохлорид. Комбоглиза XR следует применять только пациентам с нормальной функцией почек. Начальная и поддерживающая доза метформина должна быть стабильной у лиц пожилого возраста из-за возможности снижения функции почек в этой группе пациентов. Коррекцию дозы необходимо выполнять после тщательной оценки функции почек. Не проводилось специальных исследований по изучению безопасности и эффективности препарата Комбоглиза XR у пациентов, которые ранее получали терапию другими антигипергликемическими средствами, а затем были переведены на прием препарата Комбоглиза XR. Любые изменения в терапии при сахарном диабете ІІ типа требуется внедрять осторожно и под постоянным наблюдением, поскольку возможны изменения гликемического контроля.

Пациенты с панкреатитом

За время постмаркетинговых исследований получены сообщения об остром панкреатите. Следует информировать пациентов о характерных симптомах острого панкреатита: постоянная сильная боль в животе. При подозрении на панкреатит применение Комбоглизы XR следует прекратить.

Применение в период беременности и кормления грудью. Адекватных данных о применении препарата у беременных нет. Препарат не следует применять в период беременности.

В случае необходимости лечения следует прекратить кормление грудью.

Дети. Безопасность и эффективность препарата Комбоглиза XR у пациентов детского возраста не установлены.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Исследований влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Учитывая наличие головокружения как побочной реакции, во время лечения следует воздержаться от управления транспортными средствами или работы с механизмами.

индукторы ферментов CYP 3A4/5

Саксаглиптин. Рифампицин значительно ослаблял экспозицию саксаглиптина, что не сопровождалось изменением площади под кривой «концентрация/время» (AUC) его активного метаболита, 5-гидрокси-саксаглиптина. Рифампицин не влиял на подавление активности дипептидилпептидазы-4 в плазме крови в течение интервала продолжительностью 24 ч. Итак, корригировать дозу саксаглиптина не рекомендуется.

Ингибиторы ферментов CYP 3A4/5

Умеренные ингибиторы CYP 3A4/5. Саксаглиптин. Дилтиазем усиливал экспозицию саксаглиптина. Аналогичные повышения концентрации саксаглиптина в плазме крови ожидаются в присутствии других умеренных ингибиторов цитохрома Р450 3A4/5 (CYP 3A4/5) (например ампренавира, апрепитанта, эритромицина, флуконазола, фосампренавира, грейпфрутового сока и верапамила). Однако корригировать дозу саксаглиптина не рекомендуется.

Сильные ингибиторы CYP 3A4/5

Саксаглиптин. Кетоконазол существенно усиливал экспозицию саксаглиптина. Аналогичное значительное повышение концентрации саксаглиптина в плазме крови ожидается в присутствии других сильнодействующих ингибиторов CYP 3A4/5 (например атазанавира, кларитромицина, индинавира, итраконазола, нефазодона, нелфинавира, ритонавира, саквинавира и телитромицина). При сочетанном приеме с сильным ингибитором CYP 3A4/5 дозу саксаглиптина следует ограничить до 2,5 мг.

Метформина гидрохлорид. Теоретически катионные препараты (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм или ванкомицин), которые выводятся с помощью почечной канальцевой секреции, могут взаимодействовать с метформином, конкурируя за совместную тубулярную транспортную систему. Подобные виды взаимодействия между метформином и циметидином для перорального применения наблюдались у здоровых добровольцев в исследованиях взаимодействия метформина и циметидина как при приеме однократной дозы, так и при многократных дозах, причем наблюдалось повышение Cmaxметформина в плазме крови и в цельной крови на 60% и повышение значения AUC метформина 40% в плазме крови и в цельной крови на 40%. В исследовании с применением однократной дозы Т½ не менялся. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. Хотя подобные взаимодействия остаются теоретическими (кроме взаимодействия с циметидином), рекомендуется часто проверять состояние пациентов и корригировать дозу препарата Комбоглиза XR и/или интерферирующих препаратов, если эти пациенты принимают катионные препараты, которые выводятся через проксимальную почечную канальцевую систему выделения.

Метформина гидрохлорид. В исследовании взаимодействия с применением однократной дозы у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа сочетанное применение метформина и глибенкламида не меняло ни фармакокинетику, ни фармакодинамику метформина. Наблюдалось снижение значения AUC и Cmaxглибенкламида, но эти явления были очень изменчивыми. Поскольку в этом исследовании применяли однократную дозу, а корреляция между уровнями глибурида в крови и воздействием на фармакодинамику отсутствовала, клиническая значимость этого взаимодействия остается неопределенной.

Метформина гидрохлорид. Исследование взаимодействия между метформином и фуросемидом с применением однократной дозы при участии здоровых добровольцев показало влияние сочетанного приема на фармакокинетические показатели обоих препаратов. Фуросемид повышал Cmax метформина в плазме крови и крови на 22% и AUC в крови на 15%, причем почечный клиренс метформина существенных изменений не претерпел. При приеме с метформином Cmax и AUC фуросемида были меньше на 31 и 12% соответственно, чем при монотерапии, а конечный Т½ был снижен на 32%, причем почечный клиренс фуросемида существенных изменений не претерпел. Информация о взаимодействии метформина и фуросемида при длительном применении отсутствует.

Метформина гидрохлорид. Исследование взаимодействия метформина и нифедипина с применением однократной дозы при участии здоровых добровольцев показало, что сочетанный прием с нифедипином повышал значение Cmax и AUC метформина в плазме крови на 20 и 9% соответственно и увеличивал количество препарата, которое выводилось с мочой. Значение Tmax и Т½ изменений не претерпели. Нифедипин усиливал всасывание метформина. Влияние метформина на нифедипин было минима

Данная инструкция по применению предназначена исключительно для ознакомления. Перед использованием препарата Комбоглиза вы должны обязательно проконсультироваться с врачом.

На этой странице вы можете зарезервировать товар Комбоглиза, чтобы потом забрать его в одном из наших центров самовывоза по цене сайта.

Если у вас возникли какие-то вопросы по товару или подбору аналогов для Комбоглиза, вы можете проконсультироваться у нашего оператора-провизора по телефону . Так же у оператора вы можете узнать информацию по наличию Комбоглиза, возможности и сроках доставки.

Обратите внимание, что актуальность цены на Комбоглиза указана выше в блоке информации о товаре. Если же в графе «наличие» для товара Комбоглиза указано «на складе» или «под заказ», то его цена на момент продажи может отличаться от указанной на нашем сайте.

Аптека «Парус»: А также покупают.

А также покупают.

Микстард 30НМ Пенфил сусп. д/ин.100 МЕ/мл 3мл картр. №5

Аскофен-Дарница

Барбовал

Декатилен

Дипроспан

Фармазолин

Витамин С

Сенадексин

Спазмалгон

Мезим форте

Корвалмент

Но-шпа

Ранитидин

Лоратадин-КМП

Фармацитрон

Амизон

Арбидол

Сорбекс

Лицензия на розничную продажу медикаментов АEот 23.04.13 г.

Источник: http://www.apteka-parys.com.ua/notes.php?lek=

Комбоглиза XR инструкция

Комбоглиза XR инструкция по применению

для медичного застосування препарату

Склад

діючі речовини: саксагліптин, метформін;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 2,79 мг саксагліптину гідрохлориду безводного у перерахуванні на саксагліптин 2,5 мг та 1005 мг метформіну гідрохлориду у перерахуванні

на метформін 1000 мг;

або 5,58 мг саксагліптину гідрохлориду безводного у перерахуванні на саксагліптин 5 мг та 502,5 мг метформіну гідрохлориду у перерахуванні на метформін 500 мг;

або 5,58 мг саксагліптину гідрохлориду безводного у перерахуванні на саксагліптин 5 мг та 1005 мг метформіну гідрохлориду у перерахуванні на метформін 1000 мг;

допоміжні речовини: натрію кармелоза, гіпромелоза, магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна (для 5/500);

барвники для 2,5/1000 мг: Опадрай ІІ білий, Опадрай ІІ жовтий, Опакод Синій (для надпису);

барвники для 5/500 мг: Опадрай ІІ білий, Опадрай ІІ світло-коричневий, Опакод синій (для надпису);

барвники для 5/1000 мг: Опадрай ІІ білий, Опадрай ІІ рожевий, Опакод синій (для надпису).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Пероральні гіпоглікемізуючі препарати. Інгібітор дипептидил-пептидази (інгібітор ДПП-4). Код АТС A10B Н.

Клінічні характеристики

Показання

Як доповнення до дієти та фізичних вправ для покращення глікемічного контролю у дорослих хворих з цукровим діабетом ІІ типу, якщо підходить лікування саксагліптином і метформіном.

Протипоказання

Препарат не слід застосовувати для лікування цукрового діабету І типу або діабетичного кетоацидозу, оскільки препарат не буде ефективний при таких станах. Препарат не досліджувався в комбінації з інсуліном.

Захворювання нирок або порушення функції нирок (наприклад, на що вказує рівень креатиніну в сироватці крові ≥1,5 мг/дл [у чоловіків], ≥1,4 мг/дл [у жінок] або відхилення у показниках кліренсу креатиніну), які також можуть розвиватися внаслідок таких захворювань, як кардіоваскулярний колапс (шок), гострий інфаркт міокарда та септицемія.

Препарат не слід застосовувати пацієнтам з відомою гіперчутливістю до саксагліптину або до метформіну гідрохлориду.

Гострий або хронічний метаболічний ацидоз, в т. ч. діабетичний кетоацидоз з комою або без неї. Діабетичний кетоацидоз слід лікувати інсуліном.

Необхідно тимчасово відміняти препарат Комбогліза XR пацієнтам, яким проводять радіологічні обстеження, що передбачають внутрішньосудинне введення йодованих контрастних речовин, оскільки застосування подібних засобів може призвести до гострого погіршання функції нирок.

Спосіб застосування та дози

При антигіперглікемічній терапії доза препарату Комбогліза XR повинна призначатися в індивідуальному порядку залежно від поточного режиму лікування пацієнта, ефективності та переносимості та не повинна перевищувати максимальну рекомендовану дозу саксагліптину 5 мг і метформіну уповільненого вивільненнямг. Як правило, препарат Комбогліза XR слід застосовувати один раз на добу, ввечері, під час вживання їжі, поступово підвищуючи дозу для зменшення побічних ефектів з боку ШКТ, пов’язаних з прийомом метформіну. Якщо терапія комбінованим препаратом, який містить саксагліптин та метформін, вважається доречною, рекомендована доза саксагліптину становить 2,5 мг або 5 мг один раз на добу. Рекомендована початкова доза метформіну гідрохлориду уповільненого вивільнення становить 500 мг один раз на добу, яку можна титрувати до дозимг один раз на добу. Максимальна доза препарату Комбогліза XR — саксагліптину 5 мг/метформіну уповільненого вивільненнямг, яку застосовують як дві таблетки по 2,5 мг/1 000 мг один раз на добу.

Не проводилося спеціальних досліджень із вивчення безпеки та ефективності препарату Комбогліза XR у пацієнтів, які раніше отримували терапію іншими антигіперглікемічними засобами, а потім були переведені на прийом Комбогліза XR. Будь-які зміни в терапії діабету ІІ типу повинні впроваджуватися обережно та під постійним наглядом, оскільки можуть мати місце зміни глікемічного контролю.

Таблетки Комбогліза XR слід ковтати цілими та не роздавлювати їх, не розламувати і не розжовувати. Іноді неактивні компоненти препарату Комбогліза XR у калі можуть мати вигляд м’якої вологої маси, яка нагадує оригінальну таблетку.

Сильні інгібітори CYP3A4/5 . При супутньому застосуванні з сильними інгібіторами цитохрому P450 3A4/5 (CYP3A4/5) (наприклад, з кетоконазолом, атазанавіром, кларитроміцином, індинавіром, ітраконазолом, нефазодоном, нелфінавіром, ритонавіром, саквінавіром та телітроміцином) доза саксагліптину становить 2,5 мг один раз на добу.

Побічні реакції

Монотерапія та додаткова комбінована терапія

Найчастішими побічними ефектами (про розвиток яких повідомлялося, щонайменше, у 2 пацієнтів, які отримували саксагліптин в дозі 2,5 мг, або, щонайменше, у 2 пацієнтів, які отримували саксагліптин в дозі 5 мг), пов’язаними з достроковою відміною терапії, були лімфопенія (0,1 % та 0,5 % проти 0 %, відповідно), висипання (0,2 % та 0,3 % проти 0,3 %), підвищений рівень креатиніну в крові (0,3% та 0% проти 0%) та підвищений рівень креатинфосфокінази в крові (0,1 % та 0,2 % проти 0 %).

У пацієнтів, які отримували саксагліптин у дозі 2,5 мг, головний біль (6,5 %) був єдиною побічною реакцією, повідомлюваною з частотою ³5 % та набагато частіше, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо.

Побічні реакції, про розвиток яких повідомлялося у ³2 % пацієнтів, які отримували саксагліптин у дозі 2,5 мг або саксагліптин у дозі 5 мг, та на ³1 % частіше порівняно з плацебо, включали синусит (2,9 % та 2,6 % проти 1,6 %, відповідно), абдомінальний біль (2,4 % та 1,7 % проти 0,5 %), гастроентерит (1,9 % та 2,3 % проти 0,9 %) та блювання (2,2 % та 2,3% проти 1,3 %).

Частота переломів становила 1 та 0,6 на 100 пацієнто-років відповідно для саксагліптину (об’єднаний аналіз доз 2,5 мг, 5 мг та 10 мг) та плацебо. Частота переломів у пацієнтів, які отримували саксагліптин, з часом не збільшувалася. Причинний зв’язок встановлений не був, а доклінічні дослідження не продемонстрували негативного впливу саксагліптину на кістки.

Таке явище, як тромбоцитопенія, що узгоджується з діагнозом «ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура», спостерігалося в ході програми клінічних досліджень. Зв’язок цього явища із саксагліптином невідомий.

Побічні реакції, пов’язані із саксагліптином, що застосовувався з метформіном, у пацієнтів з діабетом ІІ типу, які раніше не отримували лікування

Саксагліптин У пацієнтів, які отримували комбіновану терапію саксагліптином та метформіном, як додаткову або як початкову комбіновану терапію, діарея була єдиним явищем з боку ШКТ, яке мало місце у ≥5 % пацієнтів у кожній групі лікування. Частота появи діареї дорівнювала 9,9 %, 5,8 % та 11,2 % в групі, яка отримувала саксагліптин у дозі 2,5 мг, 5 мг та в групі плацебо, відповідно, в ході дослідження із додаванням саксагліптину до метформіну. Частота дорівнювала 6,9 % та 7,3 % в групах, які отримували саксагліптин у дозі 5 мг плюс метформін та монотерапію метформіном у дослідженні початкової комбінованої терапії із застосуванням метформіну.

Інформація про побічні реакції «гіпоглікемія» базувалася на всіх звітах про гіпоглікемію. Одночасне вимірювання рівня глюкози не було потрібне. Частота повідомлень про гіпоглікемію становила 3,4 % у пацієнтів без досвіду лікування, яким був призначений саксагліптин у дозі 5 мг плюс метформін, та 4,0 % у пацієнтів, які отримували монотерапію метформіном.

Реакції підвищенної чутливості

Про такі побічні реакції як кропив’янка та набряк обличчя, повідомлялося у 1,5 %, 1,5 % та 0,4 % пацієнтів, які отримували саксагліптин у дозі 2,5 мг, саксагліптин у дозі 5 мг та плацебо, відповідно. Жодному із пацієнтів з таким явищем госпіталізація не була потрібна, та про жодне не повідомлялось як про таке, що загрожує життю.

Основні показники стану організму

У пацієнтів, які отримували монотерапію саксагліптином або комбіновану терапію з метформіном, клінічно значущих змін у показниках стану організму не спостерігалося.

Найчастішими побічними реакціями, що мали місце в дослідженнях, про розвиток яких повідомлялося у >5 % пацієнтів, які отримували лікування метформіну гідрохлоридом уповільненого вивільнення, та частіше, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо, були діарея та нудота/блювання.

Абсолютна кількість лімфоцитів

В клінічних дослідженнях частота відхилень лабораторних показників від норми була подібною у пацієнтів, які приймали саксагліптин в дозі 5 мг, та тих, хто приймав плацебо. Відмічалося невелике зменшення абсолютної кількості лімфоцитів. В аналізі сукупних даних п’яти плацебо-контрольованих клінічних досліджень відмічалося зниження абсолютної кількості лімфоцитів приблизно на 100 клітин/мкл від початкового середнього значення в 2200 клітин/мкЛ порівняно із групою плацебо. Середня абсолютна кількість лімфоцитів лишалася стабільною та не виходила за межі норми при щоденному застосуванні протягом до 102 тижнів. Зниження кількості лімфоцитів не супроводжувалося клінічно значущими небажаними реакціями. Клінічна значущість такого зниження кількості лімфоцитів порівняно із групою плацебо невідома.

Саксагліптин не продемонстрував клінічно значущого або стійкого впливу на кількість тромбоцитів.

Зниження рівнів вітаміну В12 в сироватці крові, без клінічних проявів, спостерігалось приблизно у 7% пацієнтів.

Передозування

У контрольованих клінічних дослідженнях із пероральним прийомом саксагліптину здоровими добровольцями один раз на добу в дозах до 400 мг протягом 2 тижнів (у 80 разів більше за максимальну рекомендовану дозу у людини) не спостерігалося дозозалежних клінічних побічних реакцій та клінічно значущого впливу на інтервал QTc або частоту серцевих скорочень.

У випадку передозування слід розпочинати відповідне підтримуюче лікування залежно від клінічного стану пацієнта. Саксагліптин та його активні метаболіти виводяться за допомогою гемодіалізу (23 % дози протягом 4 годин).

Мало місце передозування метформіну гідрохлоридом, включаючи прийом доз, які перевищували 50 г. Приблизно у 10 % випадків повідомлялося про гіпоглікемію, але причинного зв’язку з метформіну гідрохлоридом встановлено не було. Приблизно у 32 % випадків передозування метформіном повідомлялося про лактацидоз. Метформін піддається діалізу з кліренсом до 170 мл/хв. при добрих гемодинамічних показниках. Отже, гемодіаліз може бути корисним для видалення накопиченого препарату у пацієнтів з підозрою на передозування.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Адекватних даних щодо застосування препарату вагітними жінками немає.

Препарат не слід застосовувати під час вагітності.

У разі необхідності лікування слід припинити годування груддю.

Безпека та ефективність препарату Комбогліза XR у пацієнтів дитячого віку не встановлені.

Особливості застосування

Лактацидоз . Лактацидоз – це рідкісне, але серйозне метаболічне ускладнення, що може розвинутися внаслідок накопичення метформіну під час лікування препаратом Комбогліза XR; летальність при лактацидозі становить 50 %. Лактацидоз може також розвиватися у зв’язку з деякими патофізіологічними станами, включаючи цукровий діабет, та на тлі вираженої гіпоперфузії тканин та гіпоксемії. Лактацидоз характеризується підвищенням рівнів лактату в крові (>5 ммоль/л), зниженням pH, порушенням електролітного складу разом зі збільшенням аніонного інтервалу та підвищенням співвідношення лактат/піруват. Якщо причиною розвитку лактацидозу є метформін, плазмові рівні метформіну, як правило, становлять >5 мкг/мл. Повідомлювана частота розвитку лактацидозу у пацієнтів, які отримують метформіну гідрохлорид, є дуже низькою. У повідомлених випадках лактацидоз мав місце, головним чином, у пацієнтів з діабетом та вираженим порушенням функції нирок, в тому числі з уродженим захворюванням нирок та з гіпоперфузією нирок, часто на фоні багатьох супутніх проблем медичного/хірургічного характеру та прийому кількох супутніх препаратів. Ризик розвитку лактацидозу підвищений у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю, що вимагає медикаментозного лікування, зокрема, у пацієнтів з нестабільною або гострою застійною серцевою недостатністю з можливістю появи гіпоперфузії та гіпоксемії. Ризик розвитку лактацидозу збільшується з підвищенням ступеня порушення функції нирок та з віком пацієнта. Отже, ризик розвитку лактацидозу може бути суттєво зменшений шляхом регулярного моніторингу функції нирок у пацієнтів, які застосовують метформін, та шляхом застосування мінімальної ефективної дози метформіну. Зокрема, при лікуванні літніх пацієнтів необхідно уважно контролювати функцію нирок. Не слід розпочинати терапію метформіном у пацієнтів старше 80 років, якщо тільки визначення кліренсу креатиніну не продемонструвало відсутність погіршання функції нирок, оскільки такі пацієнти є більш схильними до розвитку лактацидозу. Крім того, за наявності будь-якого стану, пов’язаного з розвитком гіпоксемії, дегідратації або сепсису, метформін слід терміново відмінити. Оскільки порушення функції печінки може суттєво обмежити здатність виводити лактат, слід уникати призначення метформіну пацієнтам із захворюванням печінки, що підтверджується клінічними або лабораторними даними. Пацієнтів необхідно попередити про небезпеку надмірного вживання алкогольних напоїв, під час застосування метформіну, оскільки алкоголь посилює вплив метформіну гідрохлориду на метаболізм лактату. Крім того, метформін необхідно тимчасово відмінити перед обстеженням із внутрішньосудинним введенням радіоконтрастної речовини та хірургічним втручанням.

Часто початок розвитку лактацидозу є непомітним та супроводжується тільки неспецифічними симптомами, такими як нездужання, міалгія, респіраторний дистрес, посилення сонливості та неспецифічний абдомінальний дистрес. При більш вираженому ацидозі можуть мати місце гіпотермія, артеріальна гіпотензія та стійка брадіаритмія. Пацієнт та його лікар повинні пам’ятати про важливість таких симптомів, а пацієнта слід попередити про необхідність негайного повідомлення лікаря у випадку їхнього розвитку. Метформін слід відмінити до з’ясування ситуації. Для цього можна визначити рівень електролітів у сироватці крові, рівень кетонів, глюкози в крові та, за наявності показань, значення pH крові, рівні лактату та навіть рівень метформіну в крові. При стабілізації стану пацієнта на тлі прийому будь-якої дози метформіну зв’язок симптомів з боку ШКТ з прийомом препарату, які часто розвиваються на початку терапії, малоймовірний. Пізніший розвиток шлунково-кишкових симптомів може бути пов’язаний з лактацидозом або іншим серйозним захворюванням.

Рівні лактату натще в плазмі венозної крові, що вищі за верхню межу норми, але менші 5 ммоль/л у пацієнтів, які приймають метформін, не обов’язково вказують на загрозу розвитку лактацидозу і можуть пояснюватися іншими механізмами, такими як недостатньо контрольований діабет або ожиріння, надмірна фізична активність або технічні проблеми при обробці зразків.

Лактацидоз слід підозрювати у кожного пацієнта з діабетом за наявності метаболічного ацидозу без ознак кетоацидозу (кетонурія та кетонемія).

Лактацидоз – це невідкладний стан, при якому лікування проводять в умовах стаціонару. Пацієнту з лактацидозом, який приймає метформін, препарат негайно відміняють і призначають загальні підтримуючі заходи. Метформіну гідрохлорид піддається діалізу (з кліренсом до 170 мл/хв. при добрих гемодинамічних показниках), тому для лікування ацидозу та виведення накопиченого метформіну рекомендоване негайне проведення гемодіалізу. Такі заходи часто приводять до швидкої регресії симптомів та одужання.

Порушення функції печінки

Оскільки порушення функції печінки було пов’язане з кількома випадками лактацидозу, слід уникати призначення препарату Комбогліза XR пацієнтам з клінічними або лабораторними ознаками захворювання печінки.

Пацієнти із сироватковим рівнем креатиніну, що перевищує верхню межу норми для їхнього віку, не повинні отримувати препарат Комбогліза XR. У літніх пацієнтів препарат Комбогліза XR слід уважно титрувати до встановлення мінімальної дози для достатнього глікемічного ефекту, тому що з віком ниркова функція погіршується. У літніх пацієнтів, зокрема у пацієнтів старше 80 років функцію нирок слід регулярно контролювати, та, в цілому, препарат Комбогліза XR необхідно титрувати до максимальної дози метформіну, який входить до складу препарату.

До початку терапії препаратом Комбогліза XR, а потім, щонайменше, 1 раз на рік, необхідно оцінювати функцію нирок та проводити у звичайному порядку. Оцінювання функції нирок у пацієнтів, у яких прогнозується розвиток ниркової дисфункції, слід виконувати частіше, та відмінити прийом препарату Комбогліза XR за наявності доказів ниркової недостатності.

Приблизно у 7 % пацієнтів спостерігалося зниження вітаміну B12 до субнормальних рівнів у сироватці крові, які раніше відповідали нормі, без клінічних проявів. Подібне зниження, можливо, з причини впливу на всмоктування вітаміну B12 із комплексу внутрішнього фактора-B12 , дуже рідко пов’язане з анемією та швидко регресує після відміни метформіну або призначення добавок, що містять вітамін B12. Пацієнтам, які приймають препарат Комбогліза XR, рекомендовано щорічно робити загальний клінічний аналіз крові, а будь-які відхилення необхідно відповідним чином з’ясувати та лікувати.

Деякі люди (з недостатнім споживанням або всмоктуванням вітаміну B12 або кальцію) схильні до зниження рівня вітаміну B12 нижче норми. Цим пацієнтам необхідно робити стандартний аналіз рівня вітаміну B12 у сироватці крові з проміжком 2-3 роки.

Алкоголь посилює вплив метформіну на метаболізм лактату. Пацієнтів необхідно попередити про небезпеку надмірного вживання алкогольних напоїв, як в рідкісних випадках, так і постійно, під час застосування препарату Комбогліза XR.

Застосування препарату Комбогліза XR слід тимчасово припинити на період проведення хірургічного втручання (крім незначних втручань, не пов’язаних з обмеженням вживання їжі або рідини) і не застосовувати до того часу, доки пацієнт не зможе приймати їжу перорально, а функція нирок не буде визначена як нормальна.

Пацієнт з діабетом ІІ типу, що раніше добре піддавався контролю при застосуванні препарату Комбогліза XR, у якого виникають відхилення показників лабораторних аналізів або клінічні захворювання (особливо невизначені або нечітко визначені захворювання), повинен швидко бути оцінений на наявність кетоацидозу або лактацидозу. Оцінювання повинне включати визначення сироваткового рівня електролітів та кетонів, глюкози, та, за наявності показань, значення pH крові, рівні лактату, пірувату та метформіну. За наявності будь-якої форми ацидозу прийом препарату Комбогліза XR негайно припиняють та призначають відповідні корегуючі заходи.

Стимулятори секреції інсуліну, такі як сульфонілсечовина, призводять до гіпоглікемії. Отже, при застосуванні в комбінації із саксагліптином, для зниження ризику розвитку гіпоглікемії може знадобитися зменшення дози стимулятора секреції інсуліну.

Супутні препарати, які можуть негативно вплинути на функцію нирок або призвести до виражених гемодинамічних змін, або ж вплинути на фармакокінетику метформіну, такі як катіонні препарати, які виводяться шляхом ниркової канальцевої секреції, слід застосовувати з обережністю.

Дослідження із внутрішньосудинним введенням йодованих контрастних речовин можуть призводити до гострого погіршання ниркової функції та були пов’язані з лактацидозом у пацієнтів, які отримували метформін. Отже, пацієнтам, яким заплановане проведення подібного обстеження, препарат Комбогліза XR слід тимчасово відмінити на час процедури або до неї, а також протягом 48 годин після процедури. Прийом препарату розпочинається знову тільки після повторного оцінювання ниркової функції та підтвердження того, що вона відповідає нормі.

З лактацидозом пов’язані кардіоваскулярний колапс (шок) з будь-якої причини, гостра застійна серцева недостатність, гострий інфаркт міокарда та інші захворювання, які характеризуються розвитком гіпоксемії та можуть також призвести до преренальної азотемії. При появі цих захворювань у пацієнтів, які отримують Комбогліза XR, препарат слід терміново відмінити.

Якщо пацієнт, стан якого був стабілізований на будь-якому діабетичному режимі, зазнає такого стану, як гарячка, травма, інфекційне захворювання або хірургічне втручання, може мати місце тимчасова втрата глікемічного контролю. В таких випадках може потребуватися відміна препарату Комбогліза XR та тимчасове введення інсуліну. Прийом препарату Комбогліза XR можна розпочинати знову після регресії гострого нападу.

Вплив на судини

Клінічні дослідження, які б надали переконливі докази зниження ризику розвитку макросудинних захворювань при застосуванні препарату Комбогліза XR або будь-яких інших антидіабетичних засобів, не проводилися.

Оскільки саксагліптин та метформін виводяться частково нирками та дуже часто у літніх пацієнтів функція нирок знижується, препарат Комбогліза XR слід з обережністю призначати пацієнтам старшого віку.

Саксагліптин. Клінічних відмінностей у реакції між літніми та молодшими пацієнтами виявлено не було, але не можна виключити більшу чутливість деяких пацієнтів старшого віку.

Метформіну гідро хлорид. Комбогліза XR слід застосовувати тільки пацієнтам із нормальною функцією нирок. Початкова та підтримуюча доза метформіну повинна бути стабільною у пацієнтів літнього віку через можливість зниження функції нирок у цій групі пацієнтів. Корекція дози повинна виконуватися після ретельної оцінки функції нирок.

Не проводилося спеціальних досліджень із вивчення безпеки та ефективності препарату Комбогліза XR у пацієнтів, які раніше отримували терапію іншими антигіперглікемічними засобами, а потім були переведені на прийом препарату Комбогліза XR. Будь-які зміни в терапії діабету ІІ типу повинні впроваджуватися обережно та під постійним наглядом, оскільки можуть мати місце зміни глікемічного контролю.

Застосування у пацієнтів з панкреатитом. За час постмаркетингових досліджень були отримані повідомлення про гострий панкреатит. Слід інформувати пацієнтів про характерний симптом гострого панкреатиту: постійний сильний біль у животі. При підозрі на панкреатит прийом Комбоглізи XR слід припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження впливу на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами не проводилися. Враховуючи наявність запаморочення як побічної реакції, під час лікування препаратом слід утриматись від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Саксагліптин. Рифампін значно ослаблював експозицію саксагліптину, що не супроводжувалося зміною площі під кривою «концентрація-час» (AUC) його активного метаболіту, 5-гідроксі- саксагліптину. Рифампін не впливав на пригнічення активності дипептидилпептидази-4 в плазмі (ДПП — 4) протягом інтервалу тривалістю 24 години. Отже, коригувати дозу саксагліптину не рекомендовано.

Помірні інгібітори CYP3A4/5

Саксагліптин. Дилтіазем посилював експозицію саксагліптину. Аналогічні підвищення плазмової концентрації саксагліптину очікуються в присутності інших помірних інгібіторів цитохрому P450 3A4/5 (CYP3A4/5) (наприклад, ампренавіру, апрепітанту, еритроміцину, флуконазолу, фосампренавіру, грейпфрутового соку та верапамілу). Проте коригувати дозу саксагліптину не рекомендовано.

Сильні інгібітори CYP3A4/5

Кетоконазол суттєво посилював експозицію саксагліптину. Аналогічні значні підвищення плазмової концентрації саксагліптину очікуються в присутності інших сильнодіючих інгібіторів CYP3A4/5 (наприклад, атазанавіру, кларитроміцину індинавіру, ітраконазолу, нефазодону, нелфінавіру, ритонавіру, саквінавіру та телітроміцину). При спільному прийомі із сильнодіючим інгібітором CYP3A4/5 дозу саксаг ліптину слід обмежити до 2,5 мг.

Теоретично катіонні препарати (наприклад, амілорид, дигоксин, морфін, прокаїнамід, хінідин, хінін, ранітидин, триамтерен, триметоприм або ванкоміцин), які виводяться за допомогою ниркової канальцевої секреції, можуть взаємодіяти з метформіном, конкуруючи за спільну тубулярну транспортну систему. Подібні види взаємодії між метформіном та циметидином для перорального застосування спостерігалися у здорових добровольців у дослідженнях взаємодії метформіну та циметидину як при прийомі одноразової дози, так і при прийомі багаторазових доз, при чому спостерігалося підвищення максимальної концентрації (Сmax) метформіну в плазмі та в цільній крові на 60 % та підвищення значення AUC метформіну 40 % у плазмі та в цільній крові на 40 %. У дослідженні із застосуванням одноразової дози період напіввиведення не змінювався. Метформін не впливав на фармакокінетику циметидину. Хоча подібні взаємодії залишаються теоретичними (окрім взаємодії з циметидином), рекомендовано часто перевіряти стан пацієнтів та коригувати дозу препарату Комбогліза XR і/або інтерферуючих препаратів, якщо ці пацієнти приймають катіонні препарати, що виводяться через проксимальну ниркову тубулярну систему виділення.

У дослідженні взаємодії із застосуванням одноразової дози у пацієнтів з діабетом ІІ типу спільний прийом метформіну та глібуриду не змінював ані фармакокінетику, ані фармакодинаміку метформіну. Спостерігалося зниження значення AUC та Cmax глібуриду, але ці явища були дуже мінливими. Оскільки в цьому дослідженні застосовувалася одноразова доза, а кореляція між рівнями глібуриду в крові та впливом на фармакодинаміку була відсутня, клінічна значущість цієї взаємодії лишається невизначеною.

Дослідження взаємодії між метформіном та фуросемідом із застосуванням одноразової дози за участі здорових добровольців продемонструвало вплив спільного прийому на фармакокінетичні показники обох препаратів. Фуросемід підвищував Cmax метформіну в плазмі та крові на 22 % та AUC у крові на 15 %, при чому нирковий кліренс метформіну суттєвих змін не зазнав. При прийомі з метформіном Cmax та AUC фуросеміду були меншими на 31 % та 12 %, відповідно, ніж при монотерапії, а кінцевий період напіввиведення був знижений на 32 %, при- чому нирковий кліренс фуросеміду суттєвих змін не зазнав. Інформація про взаємодію метформіну та фуросеміду при тривалому прийомі відсутня.

Дослідження взаємодії метформіну та ніфедипину із застосуванням одноразової дози за участі здорових добровольців продемонструвало, що спільний прийом з ніфедипином підвищував значення Cmax та AUC метформіну в плазмі крові на 20 % та 9 % відповідно та збільшував кількість препарату, яка виводилася із сечею. Значення Tmax та періоду напіввиведення змін не зазнали. Ніфедипін посилював всмоктування метформіну. Вплив метформіну на ніфедипін був мінімальний.

Деякі препарати здатні призводити до гіперглікемії та можуть сприяти втраті контролю за рівнем глюкози в крові. Такі препарати включають тіазиди та інші діуретики, кортикостероїди, фенотіазиди, препарати тиреоїдних гормонів, естрогени, оральні контрацептиви, фенітоїн, нікотинову кислоту, симпатоміметики, блокатори кальцієвих каналів та ізоніазид. При призначенні таких засобів пацієнту, який отримує препарат Комбогліза XR, необхідно пильно спостерігати стосовно ознак втрати контролю рівня глюкози крові у пацієнта. При відміні таких препаратів у пацієнта, який отримує препарат Комбогліза XR, необхідно пильно спостерігати стосовно симптомів розвитку гіпоглікемії у пацієнта.

У здорових добровольців при спільному прийомі в рамках досліджень взаємодії з одноразовим прийомом дози, фармакокінетика метформіну та пропанололу, а також метформіну та ібупрофену змін не зазнала.

Метформін незначною мірою зв’язується з білками плазми крові, отже його взаємодія з препаратами, які значною мірою зв’язуються з білками (такими як саліцилати, сульфонаміди, хлорамфенікол та пробенецид), є малоймовірною, порівняно з сульфонілсечовиною, що екстенсивно зв’язується з білками сироватки крові.

Взаємодії з лікарськими засобами

Саксагліптин та метформіну гідрохлорид

Супутній прийом разових доз саксагліптину (100 мг) та метформіну (1000 мг) не змінював фармакокінетику саксагліптину або метформіну у здорових добровольців.

Спеціальних досліджень фармакокінетичної взаємодії лікарських засобів із застосуванням препарату Комбогліза XR не проводилося, хоча подібні дослідження проводилися із застосуванням окремо саксагліптину та окремо метформіну.

In vitro аналіз взаємодії між лікарськими засобами

Метаболізм саксагліптину опосередкований, головним чином, CYP3A4/5.

В in vitro дослідженнях саксагліптин та його активний метаболіт не пригнічували CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 або 3A4 та не індукували CYP1A2, 2B6, 2C9 або 3A4. Отже, не очікується, що саксагліптин змінюватиме метаболічний кліренс препаратів, які приймаються одночасно та метаболізуються цими ферментами. Саксагліптин належить до субстратів P-глікопротеїну (P-gp), але не є значним інгібітором або індуктором P-глікопротеїну.

Зв’язування саксагліптину та його активного метаболіту з білками in vitro в сироватці крові людини є незначним. Отже, зв’язування з білками не матиме суттєвого впливу на фармакокінетику саксагліптину або інших препаратів.

In vivo аналіз взаємодії з лікарськими засобами

Вплив саксагліптину на інші препарати

У дослідженнях саксагліптин не змінював суттєво фармакокінетику метформіну, глібуриду, піоглітазону, дигоксину, симвастатину, дилтіазему та кетоконазолу.

Метформін. Одночасне застосування разової дози саксагліптину (100 мг) та метформіну (1000 мг), субстрату hOCT-1 та hOCT-2, не змінювало фармакокінетику метформіну у здорових осіб. Отже, саксагліптин не є інгибітором hOCT-1 та hOCT-2-опосередкованого транспорту.

Глібурид. У результаті супутнього прийому одноразової дози саксагліптину (10 мг) та глібуриду (5 мг), субстрату CYP2C9, значення Cmax глібуриду в плазмі крові підвищувалося на 16 %. Проте, значення AUC глібуриду не змінювалося. Отже, саксагліптин майже не інгібує метаболізм, опосередкований CYP2C9.

Піоглітазон. У результаті супутнього прийому (один раз на добу) багаторазових доз саксагліптину (10 мг) та піоглітазону (45 мг), субстрату CYP2C8, значення Cmax піоглітазону в плазмі крові підвищувалося на 14 %. Проте значення AUC піоглітазону не змінювалося. Таким чином, саксагліптин несуттєво уповільнювал або посилював метаболізм CYP2C8.

Дигоксин. У результаті супутнього прийому (один раз на добу) багаторазових доз саксагліптину (10 мг) та дигоксину (0,25 мг), субстрату P-gp, фармакокінетика дигоксину не змінювалася. Отже, саксагліптин не є ані інгібітором, ані індуктором переносу, опосередкованого P-gp.

Симвастатин. У результаті супутнього прийому (один раз на добу) багаторазових доз саксагліптину (10 мг) та симвастатину (40 мг), субстрату CYP3A4/5, фармакокінетика симвастатину не змінювалася. Отже, саксагліптин не є ані інгібітором, ані індуктором метаболізму, опосередкованого CYP3A4/5.

Дилтіазем. У результаті супутнього прийому (один раз на добу) багаторазових доз саксагліптину (10 мг) та дилтіазему (360 мг, лікарська форма пролонгованої дії при рівноважному стані), помірного інгібітору CYP3A4/5, значення Cmax дилтіазему в плазмі крові підвищувалося на 16 %. Проте значення AUC дилтіазему не змінювалося.

Кетоконазол. У результаті супутнього прийому одноразової дози саксагліптину (100 мг) та багаторазових доз кетоконазолу (200 мг кожні 12 годин у рівноважному стані), сильнодіючого інгібітору CYP3A4/5 та P-gp, значення Cmax та AUC кетоконазолу в плазмі крові знижувалося на 16 % та 13 % відповідно. Таким чином, не очікується що саксагліптин викликає значні зміни у фармакокінетиці інгібіторів CYP3A4/5 та P-gp.

Оральні контрацептиви. Одночасне застосування раз на добу саксагліптину (5 мг) та Орто-Циклену® (0,035 мг етинілестрадіолу/0,250 мг норгестімату), комбінованого орального контрацептиву, протягом 21 дня не змінювало фармакокінетику стаціонарного стану переважно активного естрогенового компоненту (етинілестрадіолу) або переважно активного прогестинового компоненту (норелгестроміну). При одночасному застосуванні саксагліптину та Орто-Циклену® плазмова AUC норгестрелу, активного метаболіту норелгестроміну, зростала на 13%, а Cmax норгестрелу в плазмі збільшувалася на 17%. Такі невеликі зміни AUC та Cmax норгестрелу не вважаються клінічно значущими. На підставі цих даних, не очікується, що саксагліптин істотно змінюватиме фармакокінетику естроген/прогестинових комбінованих оральних контрацептивів.

Вплив інших препаратів на саксагліптин

В дослідженнях у здорових добровольців, описаних нижче, фармакокінетика саксагліптину, його основного метаболіту або експозиція до сукупності активних компонентів cаксагліптину (вихідної сполуки + метаболіту) не зазнавали істотних змін внаслідок застосування метформіну, глібуриду, піоглітазону, дігоксину, симвастатину, дилтиазему, кетоконазолу, рифампіну, омепразолу, комбінації гідроксиду алюмінію + гідроксиду магнію + симетикону, або фамотидину.

Глібурид. У результаті супутнього прийому одноразової дози саксагліптину (10 мг) та глібуриду (5 мг), субстрату CYP2C9, значення Cmax саксагліптину в плазмі крові підвищувалося на 8 %. Проте значення AUC саксагліптину не змінювалося. Тому істотної взаємодії саксагліптину із іншими субстратами CYP2C9 не очікується.

Піоглітазон: У результаті супутнього прийому (один раз на добу) багаторазових доз саксагліптину (10 мг) та піоглітазону (45 мг), субстрату CYP2C8 (основного) та CYP3A4 (другорядного), фармакокінетика саксагліптину не змінювалася. Тому істотної взаємодії саксагліптину із іншими субстратами CYP2C8 не очікується.

Дигоксин. У результаті супутнього прийому (один раз на добу) багаторазових доз саксагліптину (10 мг) та дигоксину (0,25 мг), субстрату P-gp, фармакокінетика саксагліптину не змінювалася.

Tому істотної взаємодії саксагліптину із іншими субстратами Р-глікопротеїну не очікується.

Симвастатин. У результаті супутнього прийому (один раз на добу) багаторазових доз саксагліптину (10 мг) та симвастатину (40 мг), субстрату CYP3A4/5, значення Cmax саксагліптину підвищувалося на 21 %. Проте, значення AUC саксагліптину не змінювалася. Tому істотної взаємодії саксагліптину із іншими субстратами CYP3A4/5 не очікується

Дилтіазем. У результаті супутнього прийому разової дози саксагліптину (10 мг) та дилтіазему (360 мг лікарська форма пролонгованої дії при рівноважному стані), помірного інгібітору CYP3A4/5, значення Cmax саксагліптину підвищувалося на 63 %, а значення AUC всіх активних складових саксагліптину на 21%. Тому істотної взаємодії саксагліптину із іншими помірними інгибіторами CYP3A4/5 не очікується.

Кетоконазол. У результаті супутнього прийому разової дози саксагліптину (100 мг) та кетоконазолу (200 мг кожні 12 годин у рівноважному стані), сильнодіючого інгібітору CYP3A4/5 та P-gp, значення Cmax саксагліптину збільшилося на 62 %, а значення всіх активних компонентів саксагліптину на 13%. Тому істотної взаємодії саксагліптину із іншими потужними інгибіторами CYP3A4/5 та P-глікопротеїну не очікується.

Рифампін (Ріфампіцин). У результаті супутнього прийому одноразової дози саксагліптину (5 мг) та рифампіну (600 мг один раз на добу у рівноважному стані) потужного індуктора CYP3A4/5 та P-глікопротеїну, знижувало Cmax саксагліптину на 53% та AUC всіх активних компонентів саксагліптину на 26%. Пригнічення активності плазмової ДПП-4 саксагліптином протягом інтервалу між його прийомами (24 години) не зазнавало істотних змін при одночасному застосуванні рифампіну.

Омепразол. У результаті супутнього прийому (один раз на добу) багаторазових доз саксагліптину (10 мг) та омепразолу (40 мг), субстрату CYP2C19 (основного) та субстрату CYP3A4, інгібітору CYP2C19 та індуктору MRP-3, фармакокінетика саксагліптину не змінювалася. Tому значної взаємодії саксагліптину із іншими інгибіторами CYP2C19 або індукторами MRP-3 не очікується.

Гідроксид алюмінію + гідроксид магнію + симетикон. У результаті супутнього прийому одноразової дози саксагліптину (10 мг) та рідини, яка містить гідроксид алюмінію (2 400 мг), гідроксид магнію (2 400 мг) та симетикон (240 мг) значення Cmax саксагліптину зменшувалося на 26 %, однак значення AUC саксагліптину не змінилося. Tому значної взаємодії саксагліптину із антацидами та вітрогонними засобами подібного типу не очікується.

Фамотидин. У результаті прийому одноразової дози саксагліптину (10 мг) через 3 години після одноразового прийому фамотидину (40 мг), інгібітору hOCT-1, hOCT-2 та hOCT-3, значення Cmax саксагліптину підвищилося на 14 %. Проте значення AUC саксагліптину не змінилося. Tому значної взаємодії саксагліптину із іншими інгибіторами hOCT-1, hOCT-2, та hOCT-3 не очікується.

Фармакологічні властивості

У пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу прийом саксагліптину пригнічує активність ферменту ДПП-4 на період тривалістю 24 години. Після перорального навантаження глюкозою або прийому їжі пригнічення ДПП-4 призводило до підвищення циркулюючих рівнів активних ГПП-1 та GIP у 2-3 рази, зниження концентрації глюкагону та збільшення глюкозозалежної секреції інсуліну із бета-клітин підшлункової залози. Підвищення рівня інсуліну та зниження рівня глюкагону були пов’язані з нижчою концентрацією глюкози натще та зменшеною екскурсією глюкози після перорального навантаження глюкозою або прийому їжі.

Лікування саксагліптином у дозі 5 мг та метформіном уповільненого вивільнення при прийомі один раз на день ввечері, під час вживання їжі, упродовж 4 тижнів призводив до суттєвого зниження загальної концентрації глюкози упродовж інтервалу між прийомами дози тривалістю 24 години при порівнянні з плацебо плюс метформін уповільненого вивільнення.

Спостерігалося значне зниження концентрації глюкози через 2 години після вживання їжі та 2-денного середнього рівня глюкози натщесерце.

Прийом саксагліптину не був пов’язаний з клінічно значущим подовженням інтервалу QTc або збільшенням частоти серцевих скорочень при добових дозах до 40 мг (у 8 разів більше за максимальну рекомендовану дозу у людини).

Препарат Комбогліза XR є біоеквівалентним супутньому прийому відповідних доз саксагліптину (Онгліза) та метформіну гідрохлориду у вигляді окремих таблеток.

Фармакокінетика саксагліптину та його активного метаболіту, 5-гідрокси саксагліптину, була подібною у здорових добровольців та у пацієнтів з цукровим діабетом II типу.

У випадку повторного прийому будь-якої дози один раз на добу акумуляції ані саксагліптину, ані його активного метаболіту, яку можна було б визначити, не спостерігалося. Кліренс саксагліптину та його активного метаболіту не залежав від дози та часу протягом 14 днів прийому саксагліптину один раз на добу в дозах від 2,5 до 400 мг.

Медіана періоду досягнення Cmax метформіну уповільненого вивільнення становить 7 годин. Ступінь всмоктування метформіну із метформіну уповільненого вивільнення у вигляді таблеток підвищується майже на 50 % при прийомі з їжею.

Після повторного прийому метформіну уповільненого вивільнення метформін не накопичується у плазмі крові. Метформін виводиться у незміненому вигляді із сечею та не зазнає метаболізму в печінці.

Медіана часу до досягнення максимальної концентрації (Tmax) після прийому дози 5 мг один раз на добу дорівнювала 2 години для саксагліптину та 4 години для його активного метаболіту. Саксагліптин можна приймати як з їжею, так і без неї.

Після одноразового перорального прийому метформіну уповільненого вивільнення медіана досягнення Cmax дорівнює 7 годинам та має діапазон від 4 до 8 годин.

Cтупінь всмоктування метформіну (виміряний за допомогою AUC) із метформіну уповільненого вивільнення в таблетках підвищується майже на 50 % при прийомі з їжею, впливу їжі на Cmax та Tmax метформіну не спостерігалося. Їжа як з високим, так і з низьким вмістом жирів має однаковий ефект на фармакокінетику метформіну уповільненого вивільнення.

Зв’язування саксагліптину та його активного метаболіту з білками сироватки крові in vitro є незначним, тому зміна рівня білка в крові при різних захворюваннях (наприклад, при порушенні функції нирок або печінки) не повинна впливати на розподіл саксагліптину.

Дослідження розподілу із застосуванням метформіну уповільненого вивільнення не проводилися. Метформін незначною мірою зв’язується з білками плазми крові, на відміну від сульфонілсечовини, ступінь зв’язування з білками якої дорівнює більше 90 %. Метформін проникає в еритроцити і дуже вірогідно що цей процес посилюється з часом.

Метаболізм саксагліптину опосередковується, головним чином, цитохромом P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Головним метаболітом саксагліптину є також інгібітор ДПП-4, сила дії майже вдвічі менша за таку силу саксагліптину. Отже, сильнодіючі інгібітори та індуктори CYP3A4/5 впливатимуть на фармакокінетику саксагліптину та його активного метаболіту.

Дослідження метаболізму із застосуванням метформіну уповільненого вивільнення в таблетках не проводилися.

Саксагліптин виводиться як нирками, так і печінкою. Після одноразового перорального прийому саксагліптину в дозі 5 мг здоровими добровольцями, середній кінцевий період напіввиведення із плазми крові (t1/2) саксагліптину та його активного метаболіту дорівнював 2,5 та 3,1 години, відповідно.

Основним шляхом виведення метформіну є канальцева секреція. Після перорального застосування приблизно 90 % всмоктаного препарату виводиться нирками протягом перших 24 годин, при цьому період напіввиведення із плазми крові дорівнює приблизно 6,2 години. Період напіввиведення із крові становить приблизно 17,6 години.

Порушення функції нирок

Препарат Комбогліза XR не слід застосовувати пацієнтам з порушенням функції нирок.

Корекція дози пацієнтам з легким порушенням функції нирок не рекомендована.

У пацієнтів зі зниженою функцією нирок (на основі виміряного кліренсу креатиніну) період напіввиведення метформіну із плазми та крові подовжується, а нирковий кліренс знижується пропорційно зниженню кліренсу креатиніну.

Порушення функції печінки

Пацієнтам з порушенням функції печінки корекція дози не рекомендована.

Дослідження фармакокінетики метформіну у пацієнтів з порушенням функції печінки не проводилися.

Оскільки порушення функції печінки було пов’язане з кількома випадками лактацидозу, слід уникати призначення препарату Комбогліза XR пацієнтам з клінічними або лабораторними ознаками захворювання печінки.

Індекс маси тіла

Не рекомендовано коригувати дозу на основі індексу маси тіла.

Не рекомендовано коригувати дозу залежно від статі.

В дослідженнях у пацієнтів з діабетом ІІ типу гіпоглікемічний ефект метформіну був співставним у жінок та у чоловіків.

Пацієнти літнього віку

Не рекомендовано коригувати дозу на основі лише віку.

Препарат Комбогліза XR не призначають пацієнтам у віці старше 80 років, якщо тільки аналіз кліренсу креатиніну не підтвердив відсутність зниження функції нирок.

Пацієнти дитячого віку

Дослідження фармакокінетики саксагліптину у пацієнтів дитячого віку не проводилися.

Після одноразового перорального прийому метформіну в дозі 500 мг (у вигляді таблеток) з їжею середнє геометричне значення Cmax та AUC метформіну відрізнялося менше ніж на 5 % у дітей з діабетом II типу (12-16 років) та здорових дорослих, підібраними за статтю та масою тіла (20-45 років). Функція нирок була нормальною у всіх категорій пацієнтів.

Расова та етнічна приналежність

Не рекомендовано коригувати дозу залежно від расової приналежності.

Дослідження фармакокінетичних показників метформіну залежно від раси не проводилися.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості

таблетки по 5 мг/500 мг: двоопуклі таблетки у формі капсули, від світло-коричневого до коричневого кольору, вкриті плівковою оболонкою, з написом 5/500 з одного боку та 4221 з іншого, нанесеним синіми чорнилами;

таблетки по 5 мг/1000 мг: двоопуклі таблетки у формі капсули, рожевого кольору, вкриті плівковою оболонкою, з написом 5/1000 з одного боку та 4223 з іншого, нанесеним синіми чорнилами;

таблетки 2,5 мг/1000 мг: двоопуклі таблетки у формі капсули, від блідо-жовтого до світло-жовтого кольору, вкриті плівковою оболонкою, з написом 2,5/1000 з одного боку та 4222 з іншого, нанесеним синіми чорнилами.

Термін придатності

Умови зберігання

Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.

Упаковка. По 7 таблеток у блістері. По 4 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску

Виробник

Брістол-Майєрс Сквібб Компані, США/Bristol-Myers Squibb Company, USA.

Місцезнаходження

4601 Хайуей 62 Іст, Маунт Вернон, штат Індіана 47620, США/

4601 Highway 62 East, Mount Vernon, Indiana, 47620, USA.

Источник: http://medtab.com.ua/kombogliza-xr/instrukciya/